B淋巴細胞的掃描電鏡照片

該成果所產生的影響再怎么高估都不為過。在接下來的幾年里，單克隆抗體遍布實驗生物學的所有角落。

1963年，當MaxDaleCooper加入RobertGood在美國明尼蘇達大學的實驗室時，免疫學領域出現(xiàn)了兩個陣營。它們彼此都非常不喜歡對方。

當時，免疫學研究的核心問題是脊椎動物如何調整自己的防線以應對細菌和病毒，而后兩者的化學物質表現(xiàn)出幾乎無限的多樣性。在加入Good實驗室的兩年里，Cooper作出了一項關于淋巴細胞的發(fā)現(xiàn)，其被證明為破解上述謎團并最終統(tǒng)一該研究領域的兩大陣營起到了至關重要的作用。

50年前，Good、Cooper和他們的同事RaymondPeterson在《自然》雜志上發(fā)表論文，提出淋巴細胞有兩種類型的觀點。這左右了現(xiàn)代免疫學的進程，并且影響了對免疫缺陷疾病和免疫系統(tǒng)腫瘤的研究和治療以及強大的研究工具和治療方法??單克隆抗體的發(fā)展。

關于克隆的戰(zhàn)爭

20世紀60年代，其中一個陣營的免疫學家主要關注化學術語，并在當時取得了長足進步。該陣營的科學家發(fā)現(xiàn)，抗體分子是擁有兩個結合位點的蛋白質，能識別大量外在分子（抗原），甚至是合成抗原。同時，抗體由兩種重鏈和兩種輕鏈組成。其中，每個重鏈和輕鏈N末端的氨基酸多變，而C末端相對穩(wěn)定。

第二個陣營關注的是細胞和整個有機體水平上的免疫學。在該陣營中，克隆選擇學說當時正越來越被接受。該理論認為淋巴細胞是多樣的，而且每個細胞都是獨特的或者可以生成克隆。每個細胞都擁有一個獨一無二的表面受體，當其與抗原結合時，會觸發(fā)細胞的克隆和擴散。該理論由澳大利亞墨爾本沃爾特和伊萊扎霍爾醫(yī)學研究所（WEHI）的FrankMacfarlane和芝加哥大學的DavidTalmage于20世紀50年代提出�？寺∵x擇學說為免疫學提供了概念框架，但關于其存在和作用機制的證據(jù)一直沒有找到。

1961年，同在WEHI工作的JacquesMiller發(fā)現(xiàn)，胸腺被移除的小鼠并未像動物通常表現(xiàn)的那樣，對來自其他種群小鼠的植皮手術產生排斥反應。這表明胸腺是一類能調節(jié)排斥反應等現(xiàn)象的關鍵細胞源，但該實驗并未獲得廣泛認可。當時，研究人員認為，淋巴細胞是抗體的唯一來源。不過，免疫學家并不知道產生抗體的淋巴細胞和參與移植排斥反應的淋巴細胞是否以及如何關聯(lián)。

以此為背景，身為兒科專家和臨床免疫學家的Cooper開展了一系列臨床觀察，這為發(fā)現(xiàn)有兩種淋巴細胞類型存在提供了早期的線索。一種同X染色體相關的疾病??維斯科特?奧爾德里奇綜合征的患者，會產生嚴重的、與免疫缺陷相關的皰疹病毒病變。不過，這些人擁有很高水平的抗體。與之相反，患有同X染色體相關的遺傳性免疫缺陷丙種球蛋白缺乏癥的男孩能控制這種病毒感染，盡管他們缺乏抗體反應。這表明產生抗體的淋巴細胞和來自胸腺的、可產生移植排斥反應的淋巴細胞可能是兩種不同的類型。

關鍵的實驗

Cooper是少數(shù)幾位發(fā)現(xiàn)這種矛盾結論中所藏線索的免疫學家之一。他和Good決定重新研究雞的腔上囊和胸腺所起的作用。直到那時，關于雞的器官移除研究還有著相互矛盾的結果。Cooper推斷，這些差異之所以會出現(xiàn)，是因為一些雞可能在器官被移除前便擁有了免疫細胞。他的解決辦法是在移除器官后1天用放射線照射孵化的雛雞，這會消除在雞孵化前由其腔上囊或胸腺產生的任何細胞。因此，這些雛雞能揭示這兩個器官在免疫系統(tǒng)發(fā)育中所起的作用。

1965年1月9日，研究結果在《自然》雜志發(fā)表，引起廣泛關注。沒有腔上囊并經放射線照射的雞被注射牛血清白蛋白或布魯氏菌后，均未產生抗體。來自這些雛雞的血清完全缺乏主要的抗體類型。然而，依賴胸腺的脾臟白髓區(qū)完全正常。這種反差極大的表型極易讓人聯(lián)想到同X染色體相關的丙種球蛋白缺乏癥患者。

次年，Cooper和同事在一篇發(fā)表于《實驗醫(yī)學期刊》的重要論文中擴展了他們的開創(chuàng)性研究。他們利用不含腔上囊和胸腺的輻照雛雞，闡明了由這兩種器官產生的免疫細胞所具有的不同功能。同時，他們發(fā)現(xiàn)抗體反應需要來自腔上囊的B細胞，而來自胸腺的T細胞則能夠調節(jié)遲發(fā)型超敏反應、移植物抗宿主的排斥反應和植皮排斥反應。

針對免疫缺陷疾病的兩種淋巴細胞模型的解釋力是巨大的。由于同X染色體相關的丙種球蛋白缺乏癥患者在抗體產生上有缺陷，但在細胞免疫方面正常，因此他們的疾病或許只能歸因于B細胞發(fā)育缺陷。相反，細胞免疫和基于抗體的免疫都嚴重缺乏的瑞士型無丙種球蛋白血癥，可能是由一種對T細胞和B細胞均有影響的前體細胞缺陷引起的。一點也不奇怪的是，相較于免疫學家，臨床醫(yī)生更能接受Cooper的發(fā)現(xiàn)。

接下來，Cooper面臨的最重要問題是在哺乳動物中發(fā)現(xiàn)同腔上囊作用相同的器官。在隨后的近10年間，該研究的關聯(lián)性和通用性一直備受爭議。

在哺乳動物中找到和腔上囊作用相同的器官被證實異常艱難。起初，Cooper和同事懷疑腸道組織是B細胞的來源。他們在這個死胡同里花費了巨大的精力。

1974年，答案最終浮出水面。當時，Cooper和來自英國倫敦大學學院的MartinRaff、JohnOwen從懷孕14天的小鼠中獲得其胚胎肝臟細胞。在4～7天的培養(yǎng)之后，B細胞產生了。與此同時，由來自WEHI的GustavNossal和瑞士日內瓦大學的PierreVassalli領導的小組利用小鼠骨髓細胞有了類似發(fā)現(xiàn)。換句話說，造血或形成血液的組織在哺乳動物中充當了腔上囊在雞中所起的作用。

到了20世紀70年代末，這種對于不同淋巴細胞類型的理解開始改變白血病和淋巴瘤的治療。如今，這些腫瘤的細胞起源可被用來對癌癥進行分類，并制定不同的治療方法。因此，急性淋巴細胞白血病可能源自B細胞或T細胞，亦或兩者都不是，而非霍奇金和伯基特淋巴瘤源自B細胞。針對這些腫瘤的不同療法的效果如何，通常和它們的分類密切相關。

藥物和疫苗

B淋巴細胞生物學所產生的最大影響之一是雜交瘤的發(fā)明，這是一種可無限繁殖產生抗體的細胞系。1975年，來自英國劍橋MRC分子生物學實驗室的GeorgesK??hler和CésarMilstein報道稱，他們將B細胞同一種骨髓瘤細胞融合后，得到的雜交細胞可不間斷產生特定抗體。這就是單克隆抗體技術的起源，并使K??hler、Milstein和NielsJerne獲得1984年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

該成果所產生的影響再怎么高估都不為過。在接下來的幾年里，單克隆抗體遍布實驗生物學的所有角落。這些分子是一類可被用來鑒定、分離研究人員感興趣的幾乎任何分子或細胞的潛在特定試劑。在臨床上，單克隆抗體已成為最有力的診斷和治療方式之一。

Cooper的發(fā)現(xiàn)還為回答克隆選擇學說的最根本問題奠定了基礎，即克隆多樣性是如何產生的。1976年，SusumuTonegawa闡明了該問題：B細胞通過結合3種類型的基因片段“召集”了多個系列的抗體。

最終，這些在化學水平上得到詳細闡明的抗體，如今在基因、細胞和組織層次上也有了更好的理解。到20世紀80年代中期，T細胞的克隆屬性也被解釋清楚。通過發(fā)現(xiàn)B細胞和T細胞，Cooper和同事開啟了一系列具有里程碑意義的發(fā)現(xiàn)，并最終統(tǒng)一了該領域中的化學和分子陣營。

不過，B淋巴細胞生物學仍存在一些關鍵問題。尤其是在開發(fā)針對HIV、流感和很多其他致病原的疫苗時，還有很多未被滿足的要求。理解B細胞如何被選擇分化成保護身體免受感染的長壽細胞，將為人們在實證研究失敗的地方提供指導。

隨著這些發(fā)現(xiàn)繼續(xù)影響人類健康，記住它們源自50年前Cooper利用雛雞進行的一次實驗仍然有著重要意義。

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