12月22日，歐洲免疫學(xué)雜志EuropeanJournalofImmunology在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所劉小龍研究組題為DisruptionoftheRAG2zincfingermotifimpairsproteinstabilityandcausesimmunodeficiency的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)重排關(guān)鍵分子RAG2鋅指結(jié)構(gòu)的突變將造成蛋白質(zhì)不穩(wěn)定和免疫缺陷。

V(D)J重排是淋巴細胞產(chǎn)生抗原受體多樣性的主要細胞機制。RAG1和RAG2是在V(D)J重排中的淋巴細胞特異性分子。RAG2核心區(qū)域是V(D)J重排所需的最小部分，但是非核心區(qū)域?qū)ι�理情況下的重排調(diào)控也具有重要意義。此外，RAG2非核心結(jié)構(gòu)域的點突變在很多聯(lián)合免疫缺陷(SCID)病人中被報道。但是，關(guān)于RAG2非核心區(qū)的整體生物學(xué)功能仍不清楚。

劉小龍研究組發(fā)現(xiàn)，從低等物種（斑馬魚）到高等物種（人），RAG2的非核心區(qū)域都十分保守，其中鋅指結(jié)構(gòu)中與鋅離子結(jié)合的八個氨基酸從未變化過。RAG2-C478Y是一個與鋅離子結(jié)合氨基酸的突變，而且在兩例SCID病人中被報道。他們構(gòu)建了RAG2-C478YKnock-in的小鼠模型。研究發(fā)現(xiàn)C478Y突變導(dǎo)致RAG2的不穩(wěn)定，從而造成該小鼠淋巴細胞中的V(D)J重排效率下降和T、B細胞發(fā)育受阻。結(jié)合其它的點突變實驗，他們發(fā)現(xiàn)鋅指結(jié)構(gòu)對于RAG2的蛋白穩(wěn)定性是至關(guān)重要的。為了佐證這一觀點，他們構(gòu)建了另一個突變小鼠??RAG2N474S。N474位于RAG2的非核心區(qū)域，而且與C478相鄰。因為N474S突變不會破壞鋅指結(jié)構(gòu)，所以該突變沒有影響RAG2的穩(wěn)定性以及淋巴細胞的發(fā)育。

該研究揭示了保守的RAG2鋅指結(jié)構(gòu)域在重排中的重要作用，也加深了對RAG2非核心區(qū)域突變與免疫缺陷關(guān)系的認(rèn)識。

該研究得到國家科技部、國家基金委、上海市科委的經(jīng)費支持。結(jié)構(gòu)分析的工作得到生化與細胞所研究員周兆才的支持。

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