導(dǎo)讀

一個偶然的機會，張辰宇將目光瞄準了當時剛剛引起學(xué)術(shù)界關(guān)注的一種小分子核酸物質(zhì)??微小核糖核酸（MicroRNA）。并在南京大學(xué)生命科學(xué)院組建了一支被稱作M3的研究團隊，該團隊由生命科學(xué)、分子生物學(xué)、植物生物學(xué)、生物信息學(xué)、醫(yī)學(xué)、化學(xué)等多學(xué)科研究者組成。

在“泡了”三天三夜實驗室后，陳熹和導(dǎo)師張辰宇的研究團隊，得出了一個突破傳統(tǒng)生物學(xué)常識、震驚學(xué)術(shù)界、國際首發(fā)的實驗結(jié)論，即MicroRNA在人和動物的血清/血漿中可長期穩(wěn)定存在。

未拆包的搬家行李、滿屋書籍、屋中間放置著一個腳踏健身器……年底冬日的一個周日下午，32歲的陳熹正在剛搬入的新辦公室里用電腦敲打著最新的科研論文。即便是周末，跟陳熹辦公室同樓層的南京大學(xué)仙林校區(qū)的生命科學(xué)學(xué)院實驗室內(nèi)，一群國內(nèi)外研究生們?nèi)栽诰o張地做著實驗。

作為南京大學(xué)生命科學(xué)院最年輕的博士生導(dǎo)師，7年前，當陳熹還是南大博士時，他被導(dǎo)師張辰宇“逼著”去做一個略顯瘋狂的生物學(xué)想法的實驗：去檢測人的血清中是否含有微小核糖核酸（microRNA）。

在“泡了”三天三夜實驗室后，陳熹和導(dǎo)師張辰宇的研究團隊，得出了一個突破傳統(tǒng)生物學(xué)常識、震驚學(xué)術(shù)界、國際首發(fā)的實驗結(jié)論，即MicroRNA在人和動物的血清/血漿中可長期穩(wěn)定存在。

而在此實驗結(jié)果之前，生物學(xué)的常識皆為：人的血清中含有許多RNA的降解酶，因而不可能有完整的RNA存在，至多只是一些碎片，即無法檢測到。

從生物學(xué)而言，DNA（基因）指導(dǎo)合成RNA，RNA指導(dǎo)合成蛋白質(zhì)。這意味著，對RNA的每一次重大發(fā)現(xiàn)，都將重新刷新人類對自身生命機理的理解與“解碼”。而在此基礎(chǔ)上，對疾病發(fā)病機制的溯源、疾病早期準確診斷，乃至生物醫(yī)藥的開發(fā)，都將會產(chǎn)生深遠的影響。

“MicroRNA在基因表達調(diào)控領(lǐng)域中起著超乎想象的重要作用，其涉及的生命活動也方方面面�！标愳鋵�(dǎo)師、南京大學(xué)生命科學(xué)高等研究院院長張辰宇對21世紀經(jīng)濟報道記者解釋，包括生物個體發(fā)育、組織分化、控制細胞的增殖和凋亡、病毒感染、能量代謝、癌癥的發(fā)生發(fā)展等等。

1995－1999年間，張辰宇在哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院師從著名內(nèi)分泌學(xué)家Reed Larson及Bradford Lowell做博士后研究，1999-2004年受聘于哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院，任內(nèi)分泌學(xué)、分子糖尿病學(xué)研究助理教授。2003年回國任南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授，院長。

一個偶然的機會，張辰宇將目光瞄準了當時剛剛引起學(xué)術(shù)界關(guān)注的一種小分子核酸物質(zhì)??微小核糖核酸（MicroRNA）。并在南京大學(xué)生命科學(xué)院組建了一支被稱作M3的研究團隊，該團隊由生命科學(xué)、分子生物學(xué)、植物生物學(xué)、生物信息學(xué)、醫(yī)學(xué)、化學(xué)等多學(xué)科研究者組成。

伴隨著上述研究結(jié)論，張辰宇為首的M3研究團隊，不斷研究、驗證出重磅結(jié)論，比如在不同疾病狀況下，血清/血漿中microRNA具有特異性的表達譜，可以作為疾病指紋，應(yīng)用于疾病的早期診斷、預(yù)后判斷等。

2008-2010年間，南京大學(xué)的M3研究組發(fā)現(xiàn)所有類型的細胞都能主動分泌miRNA。這將有助于揭開像糖尿病、紅斑狼瘡這類疾病的發(fā)病機制，或許能在未來開創(chuàng)全新的疾病治療和預(yù)防方式。

“生命科學(xué)如果在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域有新的突破后，就馬上能夠應(yīng)用（產(chǎn)業(yè)化）�！睆埑接顚�21世紀經(jīng)濟報道記者表示，生命科學(xué)相當于19世紀末物理化學(xué)的研究水平，如果有一個真正的突破性研究后，對疾病，藥品開發(fā)，對生態(tài)和農(nóng)業(yè)都會有重大作用。

事實上，圍繞RNA的生物醫(yī)藥，已成為歐美資本市場新一輪的熱門題材。

著名市場研究公司Allied（Allied Market Research）于9月發(fā)表報告稱，未來RNA藥物將呈現(xiàn)高速增長趨勢，到2020年，這類藥物銷售額將有望突破12億美元，平均年增長率將保持在28.4%左右。這一報告一經(jīng)出爐，立刻引起了業(yè)界、投資者和科學(xué)家們的關(guān)注。

作為全球醫(yī)藥研發(fā)的發(fā)達國家，美國在此領(lǐng)域更為敏感。

美國《基因工程與生物技術(shù)新聞》雜志報道稱，初開始（至6月），美國生物制藥界掀起了一股IPO狂潮，據(jù)統(tǒng)計總共有52家成功進行IPO，他們主要涉足于生物療法，診斷療法和醫(yī)療器械領(lǐng)域，而去年全年行業(yè)的IPO公司僅有54家。IPO的生物企業(yè)前20強共融資總額約為22.92億美元。

相比化合藥物等傳統(tǒng)醫(yī)藥領(lǐng)域，中國在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究并非落后，具有趕超歐美發(fā)達國家的基礎(chǔ)，這也是該領(lǐng)域被納入我國戰(zhàn)略性新型產(chǎn)業(yè)體系的原因之一。但要真正形成具有國際競爭力的產(chǎn)業(yè)先鋒，還需要基礎(chǔ)研發(fā)、產(chǎn)業(yè)政策扶持，乃至資本市場監(jiān)管等方面的調(diào)整與完善。

南大M3研究組

“癌癥的血液指紋”發(fā)現(xiàn)

“6月份（）我在耶魯講課時，現(xiàn)在RNA就如facebook一樣火熱�！睆埑接罘Q，國際社會對RNA在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究和產(chǎn)業(yè)化發(fā)展，已經(jīng)非�；鸨�。

而張辰宇帶領(lǐng)的M3團隊研究的MicroRNA更是RNA領(lǐng)域中的熱點話題。

MicroRNA簡稱miRNA，它的定義是：是一類長約19-23個核苷酸的小分子單鏈RNA。其位于基因組非編碼區(qū)，進化上高度保守，可在轉(zhuǎn)錄后水平對基因表達進行調(diào)節(jié)。

這一專業(yè)定義，翻譯為通俗理解就是說，miRNA是一種特殊的RNA，它不能生成蛋白質(zhì)，但可以影響蛋白質(zhì)的生成。

科學(xué)家發(fā)現(xiàn)MicroRNA并不是很久之前的事情。

公開資料顯示，1993年，哈佛大學(xué)的羅莎琳德?李（Rosalind Lee）等人在《細胞》雜志上發(fā)表論文，稱在線蟲中發(fā)現(xiàn)了控制幼蟲發(fā)育的“l(fā)in-4基因”所編碼產(chǎn)生的短小RNA，這種RNA可以與lin-14基因產(chǎn)生的mRNA結(jié)合，并抑制它的功能，使它無法被翻譯，最終控制LIN-14蛋白質(zhì)的產(chǎn)生。這是人們首次發(fā)現(xiàn)MicroRNA對于生物體基因表達的調(diào)節(jié)作用。

在過去的十幾年里，MicroRNA的研究已經(jīng)成為了一個熱點。據(jù)《南方周末》報道曾稱，僅僅是在2000年到2003年的短短三年時間里，研究人員就陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了MicroRNA的以下功能：控制細胞的增殖、凋亡；調(diào)節(jié)蒼蠅的脂肪代謝；調(diào)節(jié)哺乳動物造血系統(tǒng)功能；控制植物葉與花的發(fā)育等。

事實上，2002年，美國《科學(xué)》雜志把MicroRNA的研究評為了當年的“年度重大突破”。到2005年，研究人員已經(jīng)在人體中發(fā)現(xiàn)了兩百多種MicroRNA。并且，人們也逐漸認識到，MicroRNA可以調(diào)控腫瘤的形成，可以與慢性淋巴細胞性白血病有關(guān)，還可能與人類老年癡呆癥和某些中樞神經(jīng)功能紊亂有關(guān)。

顯然，MicroRNA在生物學(xué)界已然成為“顯學(xué)”。南京大學(xué)的M3研究團隊也加入了這場前沿領(lǐng)域的研究行列，并得出了令他們自己頗為興奮的實驗結(jié)果。

“2007年，我們的研究團隊在國際上首先發(fā)現(xiàn)并證明不同種類的動物MicroRNA在人和動物的血清/血漿中可長期穩(wěn)定存在，耐RNA酶降解�！睆埑接罘Q，該研究的創(chuàng)新性意義在于，其突破了學(xué)術(shù)界長期以來認為RNA無法在血清中穩(wěn)定存在的固有認識，為血清microRNA應(yīng)用于疾病診斷奠定了基礎(chǔ)。這意味著，血清/血漿中的miRNA是一類新的疾病標志物，可用于疾病的早期診斷、個體化治療、預(yù)后判斷等。

張辰宇稱，該項科研發(fā)現(xiàn)引起了國際學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界的極大關(guān)注和高度評價。

比如有109 年歷史的美國麻省理工主編的工程領(lǐng)域著名期刊《技術(shù)評論》（Technology Review）以“一種預(yù)測疾病的更好方法（A better way to Spot Disease）”為題專題評論。其中，被采訪的耶魯大學(xué)教授，國際上首先發(fā)現(xiàn) miR－let7 和腫瘤發(fā)生相關(guān)的 Frank J Slack 博士評論道：“科學(xué)家們長期以來試圖發(fā)現(xiàn)用檢測血清中標志物的方法，來更快和更迅速地診斷癌癥。最近（這個）研究顯示的能在血清中檢測到 microRNA 是令人鼓舞的，因為醫(yī)生就可以從患者的血液中得到（與病變組織里）同樣的信息。

而Nature 出版集團以“癌癥的血液指紋（Blood Fingerprints For Cancer）”為題，為該項研究結(jié)論的論文專門發(fā)了新聞稿。

“據(jù)不完全統(tǒng)計（Google Advanced Search），全球已有 300 多家網(wǎng)絡(luò)媒體轉(zhuǎn)載報道過我們的研究進展�！睆埑接罘Q，在論文發(fā)表后的6年內(nèi)，這篇論文的引用已經(jīng)超過1200次（Web of Science），而在（Google Scholar）的引用達1960次。其中對循環(huán) microRNA 這一新的研究與應(yīng)用領(lǐng)域，有近 50 的綜述文章。這是近十年來，基于國內(nèi)的研究工作，在生命科學(xué)領(lǐng)域引用率最高的論文。

在張辰宇看來，南大M3研究團隊的突破性成果發(fā)表后，之所以受到國際生物學(xué)術(shù)界強烈反響和臨床醫(yī)生的極大研究興趣，就在于該項研究，為血清中microRNA的表達譜與疾病建立起了密切的關(guān)系。

張辰宇注意到，他們的論文發(fā)表后的兩年后，路透社在“解析－全球大制藥公司在其專利到期和費用上升時轉(zhuǎn)向中國（ANALYSIS - Global pharma eyes China as patents end， costs rise）”報道中，專門介紹“中國的研究機構(gòu)，如南京大學(xué)生科院被視為理想的合作伙伴，正引起西方大制藥公司矚目，（因）南大的研究者用檢測血清中 miRNA 的方法來早期診斷肺癌和胰腺癌”的內(nèi)容。

微小RNA將顛覆腫瘤診斷與治療？

南大M3團隊對MicroRNA密碼的探尋，并未止步。后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)，更令他們自己興奮不已。

MicroRNA可在血清中穩(wěn)定存在，并且可以作為疾病指紋進行疾病的早期診斷后，有更多與血清MicroRNA有關(guān)問題浮現(xiàn)出來：血清中的這些MicroRNA是從哪里來的？它們是從破碎的細胞里出來的呢，還是完整的細胞能夠分泌出MicroRNA？

“我們又發(fā)現(xiàn)，細胞主動分泌miRNA�！睆埑接顚�21世紀經(jīng)濟報道記者分析稱，該研究團隊發(fā)現(xiàn)了血清中的MicroRNA多數(shù)不是以游離形式存在的，絕大部分包裹在細胞微粒子內(nèi)，并且細胞微粒子對于血清中MicroRNA起到保護作用，可將MicroRNA經(jīng)血液循環(huán)運輸?shù)绞荏w細胞內(nèi)，通過降低受體細胞中其相應(yīng)的靶基因的翻譯，從而調(diào)節(jié)受體細胞的功能。

通俗理解即是，MicroRNA是細胞間的重要通訊形式。

“這項研究發(fā)現(xiàn)了MicroRNA的新特點，極大地拓展了人們對MicroRNA功能的理解，能幫助我們更好地理解生物系統(tǒng)內(nèi)信息傳遞的本質(zhì)規(guī)律，揭示疾病發(fā)生發(fā)展的新機制�！睆埑接罘Q，這是一種全新的細胞間通訊方式，比傳統(tǒng)信號分子更高效，將幫助研究者更好地理解生物系統(tǒng)的信息傳遞本質(zhì)，有助于揭開像糖尿病、紅斑狼瘡這類疾病的發(fā)病機制。

“或許能在未來開創(chuàng)全新的疾病治療和預(yù)防方式�！睆埛Q，在此理論發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，研究團隊設(shè)計實驗探討了細胞微粒子介導(dǎo)的外源MicroRNA作為藥物治療疾病的可能。

南大生命科學(xué)院M3研究組對MicroRNA這項生物學(xué)基礎(chǔ)理論研究突破，帶給生物制藥領(lǐng)域頗具顛覆性的作用，已經(jīng)引起了跨國藥企的關(guān)注。

“強生與我們合作，對循環(huán)microRNA作為癌癥標志物來研究，已進行了雙盲測評�！睆埑接罘Q，該項研究中包括108例，其中只有三例錯誤，其他都準確了。

同時，張辰宇稱，就具體病癥的腫瘤診斷試劑，該研究組的相關(guān)研發(fā)也進入了實質(zhì)階段。其中，胰腺癌的診斷試劑盒已經(jīng)進入中國臨床研發(fā)階段。胰腺癌是癌中之王，確診后死亡率高達95%以上。胰腺癌死亡率如此之高，根本原因并不是缺乏治療手段，而是缺乏早期診斷方法??病人無法及時獲得治療，從而造成極高的死亡率。而南大M3團隊研發(fā)的診斷試劑盒能有效解決此問題，使得包括手術(shù)在內(nèi)的治療方法可及時跟進，救治病人，有可能大大降低胰腺癌死亡率。

“從早期診斷來看，相比目前的診斷試劑的檢出率為17%左右，基于循環(huán)microRNA的診斷試劑已經(jīng)能達到87.6%�！睆埑接罘Q。

歐美資本

熱捧生物醫(yī)藥新題材

盡管在中國，南大M3研究看起來還屬于前沿領(lǐng)域，但從國際生物醫(yī)藥市場上，圍繞RNA藥物開發(fā)及應(yīng)用前景被資本和跨國藥企看好。

著名市場研究公司Allied（Allied Market Research）于9月發(fā)表報告稱，隨著近年來載藥系統(tǒng)技術(shù)研究的突破，困擾RNA藥物的最大難題正在被克服。因此科學(xué)家有望利用RNAi的方法來治療包括癌癥在內(nèi)的眾多疾病。

事實上，RNA干擾（RNAi）是由Andrew Fire和Craig Mello在1998年提出的，兩人也因此分享了2006年諾貝爾獎。

RNAi現(xiàn)象主要表現(xiàn)為mRNA在細胞質(zhì)中被切割破壞，從而實現(xiàn)特定基因在轉(zhuǎn)錄后水平上的沉默。而最近美國NIH和FDA聯(lián)合資助用于治療埃博拉病毒的RNAi療法也被認為是針對RNAi療法的一個積極信號。

同時，RNAi專利申請量直線上升，產(chǎn)業(yè)化熱度高。

第10期的《中國專利與發(fā)明》刊登的一篇文章，即《RNA干擾藥物專利技術(shù)現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢》顯示，自2001年來，RNAi的專利申請量呈上升趨勢。2001至2010年這10年間，世界范圍內(nèi)共有6934件涉及RNAi的專利申請，其中抗腫瘤藥物共有3656件，占總量的一半以上。

而圍繞RNA藥物，跨國藥企也悄然展開了交易、收購戰(zhàn)。

國外媒體報道顯示，美國馬薩諸塞州劍橋市的Alnylam公司建立了完整的RNAi產(chǎn)品研發(fā)線。目前該公司研制的吸入型RNAi藥物是處于Ⅱ期試驗階段的ALN-RSV01，該藥物將用來抑制呼吸道合胞病毒的產(chǎn)生。此外，Alnylam已經(jīng)分別和諾華、羅氏簽署了7億美元和10億美元的非獨占許可協(xié)議。

英國SilenceTherapeutics公司已經(jīng)和阿斯利康簽訂了合作開發(fā)治療呼吸系統(tǒng)感染RNA藥物的協(xié)議，協(xié)議金額為4億美元；該公司還與澳大利亞的研發(fā)公司MiReven達成合作，Silence的技術(shù)可以被應(yīng)用于該公司的抗癌藥物miR-7上，這一藥物被認為能夠沉默誘發(fā)癌癥的罪魁禍首??表皮生長因子受體。

美資生物科技上市公司Isis將其處于臨床前研究階段的用于治療糖尿病、肥胖和代謝性疾病的RNA反義藥物，分別以1.92億美元和4.6億美元的價錢轉(zhuǎn)讓給了百時美施貴寶、Ortho-McNeil和強生。

Santaris醫(yī)療公司和Bristol-Myers公司在RNA藥物研發(fā)領(lǐng)域達成意向超過1000萬美元的協(xié)議。位于丹麥的制藥公司Santaris主要集中于mRNA以及microRNA靶向藥物的研發(fā)。

由于RNA所蘊含的生物醫(yī)藥的顛覆性價值，歐美資本市場上對此的反應(yīng)，也尤為明顯。

據(jù)業(yè)內(nèi)人士統(tǒng)計，下半年，又有28家生物、制藥相關(guān)企業(yè)在納斯達克完成上市，而根據(jù)NASDAQ官網(wǎng)數(shù)據(jù)，下半年NASDAQ新上市企業(yè)56家，生物制藥板塊企業(yè)已占據(jù)半壁江山。

創(chuàng)新型生物技術(shù)公司通常攜帶著未經(jīng)充分臨床驗證的技術(shù)就已在資本市場上獲得廣泛青睞。

據(jù)經(jīng)濟參考報報道稱，以DICERNA公司為例，該公司主要采用RNA（核糖核酸，一種遺傳信息載體）技術(shù)平臺治療遺傳性肝病及癌癥。1月，DICERNA公司通過IPO融資9千萬美元，其股價在發(fā)行的第一天，就竄升了207%。但據(jù)知情人士介紹，DICERNA公司的肝病和癌癥治療技術(shù)仍然處于早期研發(fā)階段，只有約5%的可能性成功實現(xiàn)研發(fā)。

和其他新興產(chǎn)業(yè)一樣，歐美在生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展離不開政府的支持。

“NIH對小RNA相關(guān)研究的資助響應(yīng)迅速，并開放多項資助項目供美國及全球的研究機構(gòu)申請，加速推動研究進程�！睆埑接罘Q。

美國國立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health，NIH)是美國主要的醫(yī)學(xué)與行為學(xué)(medical and behavioral research)研究機構(gòu)，任務(wù)是探索生命本質(zhì)和行為學(xué)方面的基礎(chǔ)知識，并充分運用這些知識延長人類壽命，以及預(yù)防、診斷和治療各種疾病和殘障。

NIH的根本任務(wù)就是合理使用納稅人的錢支持生物醫(yī)學(xué)研究，每年有超過80%的資金用于NIH的院外研究項目。2007年，NIH組建首個RNAi委員會，旨在為NIH的科學(xué)主管給出有關(guān)如何盡可能改善他們對RNAi技術(shù)評估。

以microRNA、RNAi、non-coding RNA等為關(guān)鍵字檢索，在NIH歷年的資助機會中找到18個相關(guān)項目通知，接受來自全世界各地研究者的申請。由于不同項目內(nèi)容及要求不同，資助金額各不相同，以名為“Small Business Technology Transfer to Improve the Chemistry and Targeted Delivery of RNAi Molecules”的項目舉例（PA-06-004），第一階段資助最多2年，每年最多可申請預(yù)算10萬美元；第二階段資助最多3年，每年最多可申請預(yù)算50萬美元。按項目說明計算可得，此項目可申請最多高達170萬美元資助。

據(jù)張辰宇介紹，NIH以南大M3團隊的發(fā)現(xiàn)為立項依據(jù)之一，設(shè)立了題為“細胞外RNA信息調(diào)控”（Extracellular RNA Communication）的“Common Fund”。9月公布的階段研究經(jīng)費計劃約為1700萬美元。

除科研項目外，眾多生物技術(shù)公司的RNA產(chǎn)業(yè)化項目也陸續(xù)得到了NIH的資金扶持，項目按階段撥付資金，推動產(chǎn)業(yè)高速發(fā)展。

2007年10月，Isis Pharmaceuticals, Inc.贏得了美國國立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，簡稱 NIH）一份價值高達150萬美元的第2階段小企業(yè)創(chuàng)新研究 (SBIR)的多年期授權(quán)，開發(fā)能夠開拓疾病治療RNAi（RNA干擾）反義機制的寡核苷酸藥物。

2010年10月，生物制藥公司Tekmira及合作者德克薩斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院獲得了NIH的240萬美元的資助，用于開發(fā)埃博拉病毒的RNAi治療，該項目運用Tekmira的lipid nanoparticle （LNP）運輸技術(shù)。Tekmira為專門從事RNA干擾治療藥物開發(fā)的生物技術(shù)公司。

“MicroRNA不是一家科研機構(gòu)能做完的，希望更多科研機構(gòu)投入其中。”鑒于國際社會上關(guān)于RNA基礎(chǔ)理論和藥物研發(fā)的熱度，張辰宇表示，國內(nèi)在此領(lǐng)域的觀念和意識應(yīng)該與國際接軌，盡早占領(lǐng)這一生物學(xué)應(yīng)用領(lǐng)域，因為“一旦應(yīng)用成功，這將具有國際壟斷地位�！�

本文來自：逍遙右腦記憶 http://www.portlandfoamroofing.com/chuzhong/690488.html

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