12株MTBC基因組信息和DNA甲基化信息圖

12月，國際期刊《NuclearAcidResearch》在線發(fā)表中國科學院北京基因組研究所基因組科學與信息重點實驗室陳非研究組和首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院國家結(jié)核病臨床實驗室黃海榮研究組合作的一項研究成果，研究人員首次精準解析結(jié)核分枝桿菌復合群甲基化圖譜，論文題為“PrecisionmethylomecharacterizationofMycobacteriumtuberculosiscomplex(MTBC)usingPacBiosingle-moleculereal-time(SMRT)technology”。北京基因組研究所祝令香副研究員為論文的第一作者，陳非研究員與黃海榮研究員為論文共同通訊作者。

結(jié)核病是全球最常見的傳染病之一，據(jù)WTO“全球結(jié)核病年報”報告，全球新增感染人數(shù)960萬，死亡150萬，新增耐多藥結(jié)核(MDR)病例48萬(其中我國新增結(jié)核感染病例93萬，居全球第三位)，其目前仍是全球第二大傳染病。結(jié)核分枝桿菌復合群(Mycobacteriumtuberculosiscomplex,MTBC)是引發(fā)結(jié)核病的元兇，其主要包含結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis)、非洲分枝桿菌(Mycobacteriumafricanum)、牛分枝桿菌(Mycobacteriumbovis)和田鼠分枝桿菌(Mycobacteriummicroti)。MTBC成員在基因組序列上相似性超過99%，但是不同的譜系在毒力和宿主上有著較大的差異。DNA甲基化對于基因表達的時空特異性研究具有重要意義，因而成為表觀遺傳學的研究熱點。然而，自1998年第一篇結(jié)核分枝桿菌全基因組在Nature雜志上發(fā)表至今，其全基因組甲基化圖譜并未揭曉。

為了全景式解析MTBC的基因組甲基化圖譜，研究人員選取了分屬不同譜系的12株MTBC(包括牛分枝桿菌、卡介苗、田鼠分枝桿菌、非洲分枝桿菌、6株臨床結(jié)核分枝桿菌，以及結(jié)核分枝桿菌標準株H37Rv、H37Ra各1株)，利用Pacbio三代單分子實時測序技術(Single-MoleculeReal-Time,SMRT)對它們的全基因甲基化組進行了全方位的解析。該研究共鑒定到了3種MTBC中特有的m6A甲基化基序及相對應的甲基轉(zhuǎn)移酶基因??mamA、hsdM和mamB，并通過實驗驗證了上述酶的活力。通過比較基因組學的研究，該研究還發(fā)現(xiàn)了導致甲基化酶失活的基因突變或缺失。

上述研究團隊還通過深入挖掘Pacbio三代測序所獲得的數(shù)據(jù)，借助于對單位點甲基化比例的計算，得到了MTBC的精準甲基化圖譜，揭示了細菌中也存在大量的“部分甲基化”及“未甲基化”位點，說明細菌的基因組DNA甲基化也可能如真核生物細胞DNA甲基化一樣具有復雜的調(diào)控機制。經(jīng)過進一步的深入探究還發(fā)現(xiàn)，大部分未甲基化位點與轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合區(qū)域重合，暗示轉(zhuǎn)錄因子的存在可能保護這些區(qū)域免于甲基化。

該項研究不但揭示了MTBC的全基因組精準甲基化圖譜，而且提出了在MTBC中dna甲基化修飾可能行使表觀調(diào)控作用的假說，為研究結(jié)核病病原菌的表觀表型特征提供了別樣的解析視角。此外，該研究還表明Pacbio三代測序平臺在精準表征核酸表觀遺傳修飾上具有巨大潛力，為深入探究核酸表觀遺傳修飾的精準調(diào)控機制提供了新的工具和思路。

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