近日，來自伯爾尼大學的科學家在脊髓小腦共濟失調(diào)1型（SCA1）小鼠模型發(fā)現(xiàn)了小腦浦肯野細胞的最新變性機制。該研究團隊的發(fā)現(xiàn)，進一步完善了小腦共濟失調(diào)障礙的潛在發(fā)病機制，也為未來針對浦肯野細胞為靶點的治療方案提供最新方向。

目前理論認為，共濟失調(diào)的致病原因包括：小腦內(nèi)出現(xiàn)損傷、變性或者神經(jīng)元缺失，繼而造成肌肉運動控制失調(diào)，表現(xiàn)為：運動失調(diào)、步態(tài)不穩(wěn)、平衡感缺失、發(fā)音困難。小腦共濟失調(diào)多見于成人中，有遺傳因素和后天獲得因素。目前小腦共濟失調(diào)患者人群呈零星分布，具體發(fā)病機制尚未完全清楚，因而靶點不確定性大大增加了臨床藥物治療難度，不利于病人生活質(zhì)量的改善。

不過，后天獲得型和遺傳型小腦共濟失調(diào)具有相同的病理特征，即小腦中浦肯野細胞呈現(xiàn)特定變性。來自伯爾尼大學細胞生物研究所的SmitaSaxena研究團隊通過建立脊髓小腦共濟失調(diào)1型小鼠模型，探究該疾病中共濟失調(diào)進展和浦肯野纖維變性的潛在機制。

在該研究中，研究者對浦肯野細胞進行蛋白表達檢測和分析，以明確共濟失調(diào)中神經(jīng)元中的蛋白表達變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，一種主要表達在浦肯野細胞突觸中的Homer-3突觸蛋白表達呈現(xiàn)顯著性減少。通過進一步實驗發(fā)現(xiàn)，Homer-3蛋白表達的減少與mTORC1信號通路的變化有關。已有多項研究顯示，mTORC1信號通路主要參與突觸蛋白的表達調(diào)控，如Homer-3蛋白。目前該研究成果已經(jīng)發(fā)表于《Neuron》雜志上。

在該研究中，他們還探究了mTORC1信號通路在小腦浦肯野細胞中的特異性變化。通過檢測浦肯野細胞激活態(tài)發(fā)現(xiàn)，細胞中攀緣纖維神經(jīng)回路障礙與mTORC1信號通路異常有關。Saxena表示，神經(jīng)回路變化的檢測可幫助研究者們加深對浦肯野細胞病理改變、疾病進展及相應治療靶點的認識。

恢復浦肯野細胞內(nèi)Homer-3正常表達，可有效延緩疾病進展

為了驗證Homer-3蛋白在疾病發(fā)展中的作用，Saxena等人通過基因手段向SCA1小鼠中重新引入Homer-3蛋白高表達，結(jié)果顯示可以有效改善共濟失調(diào)、運動失調(diào)癥狀，重建浦肯野細胞正常功能。

"有趣的是，研究早已證實小腦mTORC1信號通路在自閉行為及智力障礙病程進展中具有重要作用，而我們的研究結(jié)果再力證了該信號通路異常也與小腦共濟失調(diào)疾病有關。本研究對脊髓小腦共濟失調(diào)1型（SCA1）的發(fā)病機制作出了全新闡釋，關于Homer-3蛋白的發(fā)現(xiàn)也將為治療藥物開發(fā)提供新靶點和思路"Saxena如是說。

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