今天的《科學(xué)-轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志發(fā)表一篇由華人免疫大牛鄒偉平、陳列平教授和斯隆的Wolchok教授撰寫的一篇關(guān)于目前PD-1信號通路在抗癌領(lǐng)域研究的綜述。目前最為活躍的領(lǐng)域一是根據(jù)腫瘤、免疫細胞標記、基因變異、表觀遺傳基因異常、以及環(huán)境信號如胃腸道菌群預(yù)測阻斷PD-1信號通路的臨床應(yīng)答。二是有根據(jù)的選擇與PD-1/PD-L1抗體的組合療法以擴大應(yīng)答人群，延長應(yīng)答時間。似乎針對免疫療法的動物模型建立沒有太多活動。

【藥源解析】：這幾位作者都是免疫界的大佬，而我有限的免疫知識都是來自YouTubeUniversity。所以我只能簡單重復(fù)一下該文核心觀點，我主要從終端用戶的角度解讀一下目前這些研究活動。

關(guān)于生物標記我認為作者相信PD-L1在腫瘤和幾類免疫細胞的表達是預(yù)測腫瘤惡性程度以及PD-1抗體療效的可靠生物標記，但是目前的探針取樣手段不一定能全面檢測PD-L1表達，新的影像技術(shù)可能會更準確。另外PD-L1受免疫環(huán)境影響不太穩(wěn)定，也影響這個標記作為預(yù)測應(yīng)答的價值。腫瘤基因變異也有一定的預(yù)測能力，但高變異率不一定就免疫原性更高，雖然PD-1抗體療效最好的黑色素瘤和肺癌都變異率較高。表觀遺傳基因控制的TH-1趨化因子表達水平、胃腸菌群也對應(yīng)答有一定預(yù)測價值。作者提到的所謂“inflamed腫瘤”綜合了這些預(yù)測因素，粗略相當于應(yīng)答指數(shù)。

擴大PD-1抗體應(yīng)答人群的主要思路是組合療法。抑制控制TH-1趨化因子表達的表觀遺傳蛋白如EZH2抑制劑是個方向。和過繼T細胞療法如前幾天講到的體外擴展TIL和基因改造的TCR復(fù)方也有理論基礎(chǔ)，但作者提到現(xiàn)在沒有直接證據(jù)表明針對腫瘤新抗原的T細胞在PD-1抗體治療中參與了腫瘤的清除。解除腫瘤微環(huán)境的其它免疫抑制因素如Treg、COX2，以及通過調(diào)控TNF通路繼續(xù)激活T細胞也是一個選擇。另外腫瘤疫苗、腫瘤病毒、化療、放療也都可以和PD-1抗體聯(lián)合作為復(fù)方。但是我個人認為如何在臨床前準確優(yōu)化、遴選這些組合至關(guān)重要。

前兩天我們講到建立足夠可靠的臨床前篩選模型和預(yù)測病人應(yīng)答標記是免疫療法可持續(xù)發(fā)展的前提。我們?yōu)槭┵F寶在絕大多數(shù)人質(zhì)疑免疫療法、輝瑞放棄第一個CTLA4抗體tremelimumab的惡劣環(huán)境下發(fā)現(xiàn)Yervoy、Opdivo點贊，但是制藥工業(yè)不能被這些藥物的巨大成功所迷惑而忘記了新藥開發(fā)的風(fēng)險。不可否認我們對免疫療法的理解有了長足的進步，但PD-1是百年免疫療法開發(fā)中第一個真正成功的例子。如果把沒吃飽之前買的那些包子都算上，PD-1抗體的開發(fā)成本是驚人的。進入臨床的免疫療法需要經(jīng)過適當?shù)膬?yōu)化和遴選，病人必須有一定應(yīng)答標記，組合療法要有相對可靠的科學(xué)依據(jù)。否則免疫療法可能成為生物制藥投資的一個黑洞。

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